【Gene 愛聊科學】隨著衰老,我們大腦中的突變逐漸積累

兩組科學家分別估算了人腦發育和衰老細胞中 DNA 突變率,揭示了神經發育、衰老和神經退化性變化的歷史。
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Dr. Vahram Haroutunian holds a human brain in a brain bank in the Bronx borough of New York City, New York, U.S. June 28, 2017. Picture taken June 28, 2017. REUTERS/Carlo Allegri - RC1768FE4310
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DNA 突變在人類基因體中以穩定的速度積累,從一代傳到下一代。根據所共享的突變多寡,可以用來重建古代人和現代人的譜系關係,使人們在人類演化歷史上可以回溯數十萬年之久。

我們的體細胞也會發生突變,嚴重的會導致癌症,那自發的非致癌體細胞突變對我們的人生有何影響呢?兩組科學家分別估算了人腦發育和衰老細胞中 DNA 突變率,揭示了神經發育、衰老和神經退化性變化的歷史。這些方法也有助於理解可能由於生命後期出現的體細胞突變(如癌症)所導致的複雜疾病 [1]。

卵或精子 DNA 的新生突變可能讓人年紀輕輕就罹患疾病。這些「生殖系突變」(germline mutations)能夠被輕易檢測到,因為身體內的所有細胞都會擁有生殖系突變。隨著時間的推移,體細胞也會獲得突變,無論是因為在 DNA 複製期間引入的錯誤,或在轉錄和其他過程中引起的損傷都會造成體細胞突變。

如果隨著人類年齡的增長,分裂細胞發生突變,它們僅能在有限數量的細胞中被發現,導致組織突變鑲嵌(tissue mosaicism)。因為體細胞的特定突變僅存在我們全部細胞的小部分,過去無法有效研究。但是,直到最近的技術發展,才能夠從單個細胞的微量 DNA 中進行全基因體定序,接著研究這種體細胞突變的性質和程度,以及由此產生的組織鑲嵌現象。

研究組織內細胞突變的遺傳模式可用於建立突變的時間或譜系關係,才能更好地理解組織突變鑲嵌在人類疾病中的作用。第一個研究分析了出生前大腦中體細胞突變的發生率和起源,隨著胎兒發育,突變變得更為常見,這些突變可能導致功能性改變,包括神經精神病或神經發育障礙 [2];第二個研究探討突變在生命後期是否繼續發生,以及不分裂細胞中的 DNA 突變是否與神經退化性疾病相關 [3]。

為了研究這些在發育或衰老期間出現的體細胞突變,精準的單細胞全基因體定序法是必要的。這種方法需要靈敏的全基因體擴增技術;然而,DNA 鹼基在損壞在擴增時也會引入額外的錯誤。事實上,單細胞全基因體定序中假陽性單核苷酸突變〔也稱為單核苷酸變異(single nucleotide variations, SNV)〕的數目可高達一萬個,遠遠超過自然存在的 SNV(每細胞百個至千個)。即使在癌症或人口基因體定序計畫中,導致突變 DNA 損壞也可能是罕見 SNV 定序錯誤的主要來源 [1]。

美國耶魯大學的 Flora Vaccarino 等人透過在來自三個人胎兒腦的培養神經元前驅細胞的單細胞增殖方法來解決這個挑戰。他們定序了三個人類胎兒屍體(15 週、17.5 周和 21 週後)的前腦細胞的單細胞基因體。他們不是直接擴增定序的細胞基因體,因為會導致錯誤,他們利用胎兒神經元細胞複製的能力,並從個別腦細胞中增殖以產生足夠的 DNA 進行定序。

他們發現,平均而言,每個細胞含有 200 至 400 個 SNV,而且很大程度上是隨機分佈在整個基因體中的。脾細胞中也有一小部分 SNV 存在,這顯示它們發生在中胚層和神經外胚層組織的分化之前,即胚胎原腸胚形成之前。

透過確定不同年齡的胎兒的突變數目,並了解細胞分裂的平均速度,他們能夠計算神經發生過程中的平均突變率,即每個細胞每次分裂有 5.1 個突變。他們的計算進一步外推到發育時期,他們發在早期胚胎的突變率是每個細胞每次分裂有 1.3 個突變。

哈佛醫學院和波士頓兒童醫院的 Christopher Walsh 等人採取了不同的方法,他們研發出新演算法。從 15 個年齡在 4 個月至 82 歲的人的屍體大腦中研究單個細胞基因體。因為在這些年紀,大多數神經元已經失去了複製的能力,增殖擴大培養細胞是不可能的。因此,他們直接從每個細胞中萃取 DNA,並把其擴增用於定序。

他們發現,一個神經元在起始於嬰兒期就約有 600 個突變,並且這種突變每兩週就會累積一次,所以到 80 歲的時候神經元就有大約 2,400 個突變,和 Vaccarino 等人的發現相去不遠。

他們還觀察了來自兩個由 DNA 修復酶缺陷引起的神經退化的腦細胞,發現他們的 SNV 比同齡的對照大約多 2.5 倍。大約百分之一的突變可能是功能性的,因為它們會破壞一種蛋白質,所以到了 80 歲的時候,大約一千個神經元中就有一個基因被搞壞。因此,突變累積可能可以解釋年齡相關的認知能力下降。

Walsh 等人還指出,SNV 的類型隨著年齡而變化,顯然由氧化損傷引起的 SNV 在老年人中更為普遍。這與之前的文獻相吻合,說明大腦老化的一個原因可能與氧化損傷有關。還有待確定的不僅是這些突變是否可能影響一個人發展某些神經疾病的可能性,而且在發育過程中這些突變是否實際上可能是建立大腦內基本細胞多樣性的重要部分 [4]。

這兩個研究都得益得單細胞全基因體定序技術的快速發展,未來更多的研究將有助於深入瞭解這些體細胞突變對疾病和老化的影響。

參考文獻:

1) J. H. Lee. Tracing single-cell histories. Science 359, 521 (2018).
2) T. Bae et al., “Different mutational rates and mechanisms in human cells at pregastrulation and neurogenesis,” Science 359, 550 (2018).
3) M.A. Lodato et al., “Aging and neurodegeneration are associated with increased mutations in single human neurons,” Science 359, 555 (2018).
4) R. Williams. Thousands of Mutations Accumulate in the Human Brain Over a Lifetime. The Scientist. December 7, 2017.


【社會數位轉型】交通安全不能靠運氣!經濟部AI智慧運輸新解方預防事故發生

居住在都市的人們,大多早已習慣使用電子票證搭乘大眾運輸,能自然而然透過即時公車動態資訊掌握交通時間,也多有騎乘共享單車的經驗,旅遊時更享受著機場無人化自動通關、國道 ETC 電子道路收費的便利。這些畫面也許你不曾留意,但都是智慧運輸科技改善生活的證明。
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Photo Credit:Unsplash
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疫情衝擊下,結合人工智慧、區塊鏈、加密貨幣、虛擬實境、物聯網等數位科技的創新應用服務不斷成長,加速產業數位轉型,為經濟帶來正面效益,不知不覺間也成了改變社會的力量。隨著時代進步,人類的食衣住行越來越離不開數位科技,而交通運輸作為維繫社會系統運作的關鍵之一,正是臺灣邁向數位國家必須關注的重大議題。

近年特斯拉在全球大賣,經濟部技術處也看準無人載具、自駕車趨勢,推動創新實驗專案計畫,秉持沙盒精神,授權產學研於北中南各都進行落地實證,促進臺灣智慧運輸科技的研究發展與創新應用。

串聯法人技術合作 開發 AI 自動煞車系統罩大型車

馬路如虎口,臺灣交通事故多,為提升交通安全,資策會系統所在經濟部技術處科技專案的支持下,以自駕感知次系統技術能量於 2021 年發表全球首創的智慧巴士 AI 內輪差自動剎停技術,結合車輛視野輔助攝影機及 AI 影像辨識技術,陸續在台北市、新北市、桃園市等交通場域進行系統實證。現已能在預測內輪差區域發生碰撞前 1 公尺在 0.6 秒內發出預警並自動煞車,降低大型車駕駛盲點車禍事故問題。

資策會系統所智慧駕駛組組長張均東表示,臺灣交通環境為二輪與四輪複雜混合車流,車流密度高,駕駛習慣參差不齊,相較歐美更為複雜,對於發展無人載具來說是很大的挑戰,但也充滿機會。臺灣大型車平均一年造成 1,500 件事故,主因就是在混合車流環境下於視野死角容易發生死傷事故,「最常見就是所謂的 A 柱(註)與內輪差視野盲區,大型車輛(公車、貨車、聯結車等)轉彎時無法清楚看到機車、行人是否在行駛區域內,於是在轉彎行進過程來不及反應,造成此類車禍傷亡率很高。」

張均東解釋,目前車輛大多使用毫米波雷達感知周遭環境,但毫米波雷達雖對金屬物件偵測較敏銳,但無法得知物件類型,「毫米波雷達在偵測行人、兩輪車方面的穩定度沒有很好且無法辨識其類別。尤其是上下班時間,公車周圍滿滿都是汽機車,很難準確反應 A 柱與內輪差視野盲區內是否有機車、自行車、行人。」 據統計,正常駕駛人行車時,從目視到緊急情況,到做出反應、踩下煞車,反應時間約 0.6 秒左右。而大型車所需要的煞車距離又更長,往往駕駛在意識到危險時已來不及因應,生死就在一瞬間。

為此,資策會系統所與巴士業者合作,透過在公車上裝設之 5 顆攝影鏡頭,拍攝車輛行駛中容易發生碰撞之視野範圍,結合資策會開發的臺灣行車街景深度學習資料庫(Formosa Dataset),以 AI 深度學習辨識技術發展 AI-ADAS(AI 先進駕駛輔助系統)。

資策會系統所團隊現行於台北市、新北市、桃園市實際道路之實證結果已經可以在發生碰撞前 3 至 5 公尺以語音提醒公車駕駛在警戒區有行駛物件類別,且在發生碰撞前 1 公尺於 0.6 秒內,若駕駛無進行剎車動作時則由系統自動剎停。「本技術在日夜晴陰雨及複雜街景中皆能穩定辨識出行人、機車騎士、老人代步車及三角錐等交通物件,都不是問題。」張均東說,接下來預計技術進程將發展進化到預測大型車輛若要進行轉彎或變換車道時,系統會主動觀測鄰近車輛、行人行進軌跡並預測未來 3 秒行駛路徑有碰撞風險,則會主動減速緩剎並打正方向盤等 Level 3 自主駕駛技術,進而發展為智慧駕駛系統關鍵技術,擴大到不同車種的應用,創造更大市場價值。

著眼我國路上交通特性  全球首創機車車聯網安全應用

而要預防車禍意外,也不能不注意機車。臺灣的機車密度全球第一,平均每 2 人就擁有 1 台機車;在所有的交通事故中,有超過 75% 的車種與傷亡人數都是「肉包鐵」的機車,其中死亡人數每年都超過千人,包括因車速過快而自撞、自摔所造成的傷亡。

為此,資策會從機車用路人的角度,針對周遭路況及早反應,提供機車安全防護,除了降低機車整體藉此事物與傷亡比例,更能藉此改善駕駛行為。智慧機車安全警示系統便是因此而生,整合智慧型路側設備與機車車上裝置,偵測車速與路線,預測行車風險,再透過 LED 看板顯示路況警訊,打造低成本、高滲透的安全騎乘環境。2019、2020 年分別獲資通訊領域最高殊榮全球 ICT 卓越獎(WITSA Global ICT Excellence & Award),以及美國素有創新界奧斯卡之稱的愛迪生獎(Edison Awards)肯定,使臺灣成為第一個將車聯網技術應用在機車的國家。

資策會系統所規劃師廖彥程表示,團隊觀察到臺灣機車使用量非常大,而且很難從政策面減少機車數量,「只能從防止肇事的安全角度著手改善」。為此,資策會系統所在經濟部與交通部的支持下,攜手臺灣車聯網產業協會,並與擅長交通控制、交通安全的臺大教授許添本合作,共同研發智慧化解決方案。

「有些都是很早就成熟的技術,關鍵是要怎麼把不同科技串連起來」,廖彥程說明,在經濟部與交通部的指導下,本系統以無線射頻辨識(RFID)技術為基礎,並結合 AI 影像辨識與決策機制進行分析,能提醒駕駛注意來車、減速慢行等,爭取更多反應時間。

經 9,300 輛機車、70 組路測設施大規模實測,收集分析了幾千萬筆的駕駛行為資訊後證實,機車通過易肇事路段的平均車速可有效降低 12%,減少交通事故比例 50%。同時,計畫第二期試驗所選擇校園場域中山大學,粗估平均車速下降 30%、事故數減少 80%,成效驚人。廖彥程表示,因為和市區相比,校園交通環境較封閉、單純,導入新系統的衝擊較小;另外,發生機車車禍的年齡層以 18 到 24 歲占絕大多數,「正好趁著年輕學子剛拿到駕照、血氣方剛的時期,幫助他們及早養成良好的駕駛習慣。」

社會發展帶動交通產業轉型 打造智慧科技新舞台

現在全世界都在關注社會數位轉型,除了在交通運輸上的變革之外,數位科技帶給社會的影響還有 8 大關鍵問題,包括:資訊中立與數位近用權、數位技能落差與教育、數位專業之性別權、跨領域鏈結與人才培育、開源協作與開放生態系、去中心化與分散化數位治理、數位國土與資訊安全、資訊與人工智慧倫理等,都是臺灣發展數位經濟的過程中,必須時時回頭關注的社會議題。

臺灣的交通環境雖然複雜,但也因此成了智慧運輸科技的絕佳試煉場,形成另一種「臺灣經驗」。不同於國外汽車產業發展 AI 應用時,大多以房車為出發點,經濟部技術處也重視臺灣大眾運輸、機車族的需求,希望藉由科技應用實現社會數位轉型,先解決民生交通問題,再帶動市場,未來在國際發光發熱。

儘管現在臺灣自動駕駛市場還不成熟,這些創新計畫也仍處於試驗階段,尚未正式落地,但當實證階段完成,掌握差異化優勢,相信從公共領域到產業發展都精彩可期。

  • 註:汽車A柱為擋風玻璃兩側主要結構,為顧及車體強度,設計多半較為粗壯,但也因此容易產生視覺死角